Son los años cincuenta. Macarena Granada (Penélope Cruz), la enorme estrella americana de origen de España, regresa a su tierra tras dieciocho años en Hollywood. La actriz rodará una nueva película en la que encarnará a la reina Isabel la Católica. Al enterarse de su regreso, Blas Fontiveros (Antonio Resines), que no había vuelto a España desde el instante en que rodase con la actriz la película La pequeña de tus ojos, asimismo decide regresar a España, y rencontrarse de esta manera con ciertos de sus viejos amigos. Claro que, su llegada va a desatar una serie de sucesos que probarán el rodaje de la superproducción.
Continuación de la película La Pequeña de tus Ojos (mil novecientos noventa y ocho), de nuevo dirigida por Fernando Trueba (El artista y la modelo, El baile de la Victoria). El abanico está encabezado por exactamente el mismo reparto de la película original, que incluye a Penélope Cruz (Zoolander dos), Jorge Sanz (Vivir es simple con los ojos cerrados), Antonio Resines (Fuga de cerebros), Santiago Segura (Torrente 5: Operación Eurovegas), Neus Asensi (Solo química), Loles León (Águila Roja), Rosa María Sardá (8 apellidos catalanes) y Jesús Bonilla (El oro de la ciudad de Moscú). Además de esto, se incorporan los actores Javier Cámara (Truman), Carlos Areces (Mi gran noche), Mandy Patinkin (Homeland) y Cary Elwes (Camino cara el éxito).
